(資料圖片僅供參考)

1、原料藥標準1.1查詢方式一根據(jù)《注射劑項目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析》中（第一篇處方前研究）查詢的原料藥相關信息，購買他們的物料小樣（多廠家購買，數(shù)量夠原輔料相容即可），如可能，索要原料供應商資料，作為參考。 1.2查詢方式二查詢參比制劑上市國、主流國家（美、歐、日）及中國藥典，藥物在線標準數(shù)據(jù)庫（功能強大，強烈推薦）。 1.3資料分析查詢到的資料需要參考ICH、國內(nèi)等各類法規(guī)，最終確定不低于中國藥典且制備的制劑不次于參比制劑的標準。 1.4資料匯總1.4.1常規(guī)檢查項對比中國藥典標準（若收錄）、國內(nèi)各廠家標準、主流國家藥典標準（美、歐、日）及參比制劑研發(fā)上市國藥典標準（該標準與參比制劑所用標準可能一致），同時依據(jù)ICH、國內(nèi)等各類最新法規(guī)，確定原料藥重點關注內(nèi)容，和選用的原料藥廠家提前交流進行限度控制，減少后續(xù)不確定性。 常規(guī)檢查項目： （1）性狀 外觀、溶解度及比旋度 重點關注： 顏色，若制劑的制備工藝無改變成品顏色的功能（使用活性炭吸附已不被認可），則選用不低于參比制劑顏色的原料藥； 外觀形態(tài)，與不同晶型可能有關，直接影響溶解度，盡可能選擇與參比制劑研發(fā)上市國藥典標準一致的原料藥，若不一致，則需要檢測其晶型和溶解度； 溶解性能，與原料藥構型有關，盡可能選擇與參比制劑研發(fā)上市國藥典標準一致的原料藥； 比旋度，對同一物質(zhì)是一個常數(shù)，盡可選擇與參比制劑研發(fā)上市國藥典標準一致的原料藥； （2）鑒別 紫外及紅外 重點關注： 鑒別，目的是依據(jù)藥物的組成、結構與性質(zhì)通過化學反應、儀器分析或測定物理常數(shù)（結合性狀項下的外觀和物理常數(shù)）來判斷藥物的真?zhèn)危_定為同一物質(zhì)即可，不用過分關注。 （3）檢查 酸堿度、有關物質(zhì)、干燥失重及重金屬 重點關注： 酸堿度，需要特別關注，特別是正常生產(chǎn)多批投料時，原料藥酸堿度不同時需要不同量pH調(diào)節(jié)劑進行調(diào)節(jié)； 有關物質(zhì)，有關物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等，結合Q3A（R2）：新原料藥中的雜質(zhì)及Q3B（R2）：新藥制劑中的雜質(zhì)等標準，需要特別關注原料藥的雜質(zhì)譜及限度指標，不次于參比制劑； 干燥失重，指待測物品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥至恒重后所減少的重量，注意多批次干燥失重的數(shù)據(jù)，干燥失重數(shù)據(jù)偏差過大會影響原料藥的穩(wěn)定性； 重金屬，指在規(guī)定實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)，特別關注制劑成分中是否與金屬雜質(zhì)進行螯合或其他反應，若有，重點控制其限度； （4）含量 重點關注： 含量，物質(zhì)中所包含的某種成分的量，特別關注原料藥中帶有結合水、鹽基等成分，注意投料準確性及多批次含量數(shù)據(jù)； （5）類別 重點關注： 類別，原料藥分類涉及制劑藥品分類，結合ATC分類用于共線生產(chǎn)評估及確定生產(chǎn)線適用性； （6）貯藏 重點關注： 貯藏，藥品的穩(wěn)定性不僅與其自身的性質(zhì)有關，還與外界溫、濕、氣體及包裝材料有關，特別關注自研制劑的貯藏方式不應嚴于參比制劑； 附加檢查項目： （1）殘留溶劑 重點關注： 殘留溶劑，指在原料藥生產(chǎn)中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑，在常規(guī)劑型制備工藝中很少有去除殘留溶劑措施，結合Q3C（R8）：雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則，控制原輔料殘留溶劑不高于制劑標準； （2）元素雜質(zhì) 重點關注： 元素雜質(zhì)，藥品中的元素雜質(zhì)有多種來源；它們可能是在合成中有意添加的催化劑的殘留，也可能是實際存在的雜質(zhì)（如：與生產(chǎn)設備或包裝系統(tǒng)相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)或藥品各個組分中存在的雜質(zhì)），結合元素雜質(zhì)指導原則Q3D（R2），控制原輔包、生產(chǎn)設備及注射用水等多途徑的元素雜質(zhì)不高于制劑標準； （3）細菌內(nèi)毒素 重點關注： 細菌內(nèi)毒素，是G-菌細胞壁的脂多糖成分，于細菌死亡解體后釋放，適量時可激活免疫系統(tǒng)，對機體產(chǎn)生有益作用，過量則可引起機體嚴重的病理生理反應，表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、心動過速、休克、多器官功能衰竭甚至死亡，控制原輔包、生產(chǎn)設備及注射用水等多途徑的細菌內(nèi)毒素不高于制劑標準； （4）微生物限度 重點關注： 微生物限度，微生物包括：細菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、顯微藻類等在內(nèi)的一大類生物群體，它個體微小，與人類關系密切。微生物限度檢查法系檢查非規(guī)定滅菌制劑及其原料、輔料受微生物污染程度的方法。檢查項目包括細菌數(shù)、霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)及控制菌檢查；關注非最終滅菌產(chǎn)品及最終滅菌產(chǎn)品的法規(guī)控制限度； 2、輔料標準控制標準不低于藥典相應標準。 3、附帶溶劑和配件標準附帶溶劑和配件（若有），不低于參比制劑標準，注意其相容性及使用性。 4、包材標準控制標準不低于國家藥包字YBB標準，關注玻璃包材和塑料制品包材的相互替換，注意透水透氧率等不一致的指標。 5、制劑標準查詢藥智數(shù)據(jù)庫、各國藥典，參考ICHQ3a、國內(nèi)相關法規(guī)，對比分析，目的是查尋原研藥、國內(nèi)廠家（近期獲批的）的制劑標準。 6、確定QTPP6、總結本篇《注射劑項目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析》中（第三篇研發(fā)策略制定），通過查詢藥典、法規(guī)及參比制劑資料等信息，確定原輔料、包材及制劑標準，形成目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），為后期制定實驗計劃提供相關依據(jù)。 7、資料收集途徑1、https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫，很全面，90%以上的資料都有） 2、https://xueshu.baidu.com/（百度學術，查制劑的文獻資料等） 3、https://www.baidu.com/（百度，查上市歷史、銷售數(shù)據(jù)等） 4、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市藥品數(shù)據(jù)庫，查處方、說明書等） 5、https://db.ouryao.com/（中國藥典、法規(guī)及標準，查藥品及檢測標準等） 6、https://www.cde.org.cn/（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，查原輔料上市信息及指導原則等） 7、https://www.canbigou.com/directory.html（參比購，查參比制劑目錄） 8、https://www.drugfuture.com/fda/（美國FDA藥品數(shù)據(jù)庫(U.S. FDA Drugs Database)，查處方、說明書等） 9、https://www.drugfuture.com/ema/（歐盟EMA藥品數(shù)據(jù)庫，查處方、說明書等） 10、https://drugx.cn/（藥研導航，查各國藥監(jiān)局及藥典等） 第四篇原輔料性質(zhì)及制劑穩(wěn)定性引言《注射劑項目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析》中（第一篇處方前研究）及（第三篇研發(fā)策略制定），確定了參比制劑、附帶溶劑和配件（若有）、仿制規(guī)格、包材及原輔料信息，通過查詢藥典、法規(guī)及參比制劑資料等信息，確定原輔料、包材及制劑標準，形成了目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）。 本文帶大家通過查詢藥典及參比制劑資料等信息，系統(tǒng)的分析原輔料和制劑的物理、化學、生物及微生物性質(zhì)，為后期的小試開發(fā)工藝參數(shù)提供依據(jù)。 1、原料藥性質(zhì)及穩(wěn)定性1.1原料藥性質(zhì)1.1.1原料藥性質(zhì)查詢方式（1）中國藥典； （2）主流國家（歐美日）藥典； （3）購買原料藥小樣（多廠家購買，數(shù)量夠原輔料相容即可），詢問其要原料藥全套資料，包括原料藥性質(zhì)、雜質(zhì)譜、元素雜質(zhì)及致突變等資料。 （4）參比制劑資料中關于原料藥的信息，如美國的review、日本的IF文件、歐洲的審評報告等資料。 （5）百度學術、中國知網(wǎng)、PubChem及藥智網(wǎng)等網(wǎng)站； 1.1.2原料藥性質(zhì)匯總常規(guī)劑型的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。 特殊劑型的考察項目包括：黏度、分子量及分子量分布等。 無菌制劑的考察項目通常包括：細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌等。 1.1.3原料藥性質(zhì)解析（1）性狀（外觀、旋光度或比旋度等），與產(chǎn)品的安全性及有效性相關，性狀的改變間接顯示出產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)工藝的改變，性狀控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （2）酸堿度，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，進而影響產(chǎn)品的安全性和有效性，酸堿度控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （3）溶液的澄清度與顏色，影響產(chǎn)品的安全性和有效性，溶液的澄清度與顏色控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求，若易受光、熱、氧等條件影響，先控制使用中環(huán)境條件，若控制效果不理想，需對其內(nèi)控收緊限度； （4）雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等），影響產(chǎn)品的安全性和有效性，區(qū)分雜質(zhì)類別及性質(zhì)，結合Q3A（R2）：新原料藥中的雜質(zhì)及Q3B（R2）：新藥制劑中的雜質(zhì)等標準分析，雜質(zhì)需符合中國藥典，若易受光、熱、氧等條件影響，先控制使用中環(huán)境條件，若控制效果不理想，需對其內(nèi)控收緊限度； （5）對映異構體，對映異構體的改變間接顯示出產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)工藝的改變，進而影響制劑的安全性和有效性，對映異構體控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （6）晶型，影響產(chǎn)品的溶解度及溶出度等，進而直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，晶型控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （7）粒度，影響物料的溶解性，進而直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，粒度控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （8）干燥失重/水分，原料藥含有較大量的水分時，不僅使其含量降低，還會引起水解或發(fā)生變質(zhì)，從而使藥物失效，進而直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，干燥失重/水分控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （9）含量，含量影響投料準確性，含量過低直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，含量控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （10）黏度、分子量及分子量分布，控制不低于中國藥典標準（若收錄）且符合制劑使用要求； （11）細菌內(nèi)毒素/熱原，直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，控制原輔包、生產(chǎn)設備及注射用水等多途徑的細菌內(nèi)毒素不高于制劑標準，盡量形成細菌內(nèi)毒素/熱原控制策略，若形不成細菌內(nèi)毒素/熱原控制策略則需要對原料藥或制劑進行內(nèi)控，細菌內(nèi)毒素/熱原控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （12）無菌，直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，有無菌檢查項的制劑控制原料藥的無菌，無菌控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； 1.2原料藥穩(wěn)定性1.2.1原料藥穩(wěn)定性查詢（1）購買原料藥小樣（多廠家購買，數(shù)量夠原輔料相容即可），詢問其要原料藥全套資料，包括原料藥性質(zhì)、雜質(zhì)譜、元素雜質(zhì)及致突變等資料。（重點關注）（2）參比制劑資料中關于原料藥的信息，如美國的review、日本的IF文件、歐洲的審評報告等資料。（重點關注）（3）百度學術、中國知網(wǎng)、PubChem及藥智網(wǎng)等網(wǎng)站； 1.2.2原料藥穩(wěn)定性匯總（1）國際氣候帶中國總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長期試驗采用溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±5%，或溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%，與美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員會（ICH）采用條件基本是一致的。 原料藥物進行加速試驗與長期試驗所用包裝應釆用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。 （2）原料藥穩(wěn)定性重點考察項目 （3）原料藥穩(wěn)定性試驗選擇條件一般原則 （4）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用1批原料藥物進行；如果試驗結果不明確，則應加試2個批次樣品。生物制品應直接使用3個批次。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。 （5）原料藥物供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量，原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應與大生產(chǎn)一致。每批放大試驗的規(guī)模，至少是中試規(guī)模。大體積包裝的制劑，如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量通常應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。 （6）加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與擬上市產(chǎn)品一致。 （7）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視降解產(chǎn)物的檢查。 （8）若放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。 （9）對包裝在有通透性容器內(nèi)的藥物制劑應當考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失。 1.2.3原料藥穩(wěn)定性解析（1）外觀、物理常數(shù)、功能試驗，外觀、物理常數(shù)、功能試驗（如顏色、粘度、硬度等指標）穩(wěn)定性過程中應符合規(guī)定，若超過標準限度要求，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受； （2）降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物（即有關物質(zhì)）穩(wěn)定性過程中增長速度應不高于參比制劑，若降解產(chǎn)物（即有關物質(zhì)）超過標準限度要求，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受； （3）pH值，pH值穩(wěn)定性過程中應符合規(guī)定，若超過標準限度要求，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受； （4）含量，含量與初始值相差5%；或釆用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受； 2、輔料性質(zhì)及穩(wěn)定性2.1輔料性質(zhì)2.1.1輔料性質(zhì)查詢方式輔料性質(zhì)查詢方式同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料性質(zhì)； 2.1.2輔料性質(zhì)匯總輔料性質(zhì)匯總同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料性質(zhì)； 2.1.3輔料性質(zhì)解析輔料性質(zhì)解析同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料性質(zhì)； 2.2輔料穩(wěn)定性2.2.1輔料穩(wěn)定性查詢輔料穩(wěn)定性查詢同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料穩(wěn)定性； 2.2.2輔料穩(wěn)定性匯總輔料穩(wěn)定性匯總同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料穩(wěn)定性； 2.2.3輔料穩(wěn)定性解析輔料穩(wěn)定性匯總同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料穩(wěn)定性； 3、制劑性質(zhì)及穩(wěn)定性3.1制劑性質(zhì)3.1.1制劑性質(zhì)查詢方式制劑性質(zhì)查詢方式同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.1.2制劑性質(zhì)匯總制劑性質(zhì)匯總同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.1.3制劑性質(zhì)解析制劑性質(zhì)解析同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.2制劑穩(wěn)定性3.2.1制劑穩(wěn)定性查詢制劑穩(wěn)定性查詢同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.2.2制劑穩(wěn)定性匯總制劑穩(wěn)定性匯總同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.2.3制劑穩(wěn)定性解析制劑穩(wěn)定性解析同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 4、附帶溶劑及配件性質(zhì)及穩(wěn)定性4.1附帶溶劑及配件性質(zhì)附帶溶劑及配件性質(zhì)不劣于參比制劑，信息處理方式同制劑一致； 4.2附帶溶劑及配件穩(wěn)定性附帶溶劑及配件穩(wěn)定性不劣于參比制劑； 5、總結本篇通過查詢藥典及參比制劑資料等信息，系統(tǒng)的分析了《注射劑項目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析》中（原輔料性質(zhì)及制劑穩(wěn)定性），深入了解了其物理、化學、生物及微生物性質(zhì)及穩(wěn)定性，為后期的小試開發(fā)工藝參數(shù)提供依據(jù)。 6、資料收集途徑1、https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫，很全面，90%以上的資料都有） 2、https://xueshu.baidu.com/（百度學術，查制劑的文獻資料等） 3、https://www.baidu.com/（百度，查上市歷史、銷售數(shù)據(jù)等） 4、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市藥品數(shù)據(jù)庫，查處方、說明書等） 5、https://db.ouryao.com/（中國藥典、法規(guī)及標準，查藥品及檢測標準等） 6、https://www.cde.org.cn/（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，查原輔料上市信息及指導原則等） 7、https://www.canbigou.com/directory.html（參比購，查參比制劑目錄） 8、https://www.drugfuture.com/fda/（美國FDA藥品數(shù)據(jù)庫(U.S. FDA Drugs Database)，查處方、說明書等） 9、https://www.drugfuture.com/ema/（歐盟EMA藥品數(shù)據(jù)庫，查處方、說明書等） 10、https://drugx.cn/（藥研導航，查各國藥監(jiān)局及藥典等）

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內(nèi)容來源：藥事縱橫 責任編輯：胡靜 審核人：何發(fā)